Глава 3. Эволюция астмы – эволюция воспаления и ответа на адреналин
Прогрессирование бронхиальной астмы, как
уже говорилось выше, тесно связано с прогрессированием бронхиальной
обструкции, когда болезнь проходит путь от обратимых нарушений до
необратимых [35], при которых малоэффективно большинство
противоастматических средств. А движущей силой ее эволюции является
хронический рецидивирующий воспалительный процесс в бронхиальном дереве.
Запустившись однажды, он протекает в дальнейшем по общебиологическим
законам, причем его основной – эозинофильный – характер в тяжелых
случаях не исключает и нейтрофильного ответа.
Независимо от типа клеточного ответа, воспалительная реакция, как
известно, приводит к отеку слизистой оболочки бронхов. Поэтому есть
только одна возможность определить выраженность воспаления – оценить
количественно степень этого отека. Как это сделать? Совершенно понятно,
что если степень спазма гладкой мускулатуры дыхательных путей
пропорциональна бронхиальному ответу на бета-2-адреномиметики, снимающие
его, то степень воспалительного отека будет зависеть от ответа на
препараты с альфа-стимулирующим – противоотечным действием.
Чтобы оценить степень воспалительного отека, достаточно использовать
вполне определенную последовательность фармакологического тестирования:
связав все бета-два-рецепторы бронхиальной мускулатуры соответствующим
селективным симпатомиметиком (альбутеролом, фенотеролом и пр.), затем
оценить ответ на альфа-стимуляцию. Из препаратов, обладающих
альфа-стимулирующим – противоотечным – действием, по крайней мере, по
трем причинам предпочтительнее всего выбрать адреналин. Во-первых,
адреналин является естественным регулятором функций организма человека.
Во-вторых, концентрация адреналина в крови у тяжелых астматиков
превышает физиологическую норму в 5-8 раз. Но это, тем не менее, не
приводит к мгновенным фатальным последствиям. И, в-третьих, в этой связи
можно получить ответ на вопрос: каков будет результат взаимодействия
селективных бета-2-агонистов и биологически “натурального” адреналина в
дыхательных путях астматика. Этот вопрос является более чем интересным:
имевшие место эпидемии и отдельные случаи внезапных смертей в
1960-1980-х гг. связываются в докладе GINA 2002 с использованием
селективных и неселективных симпатомиметиков: “Ретроспективные
исследования, проведенные в Новой Зеландии и Канаде, показали, что
высокие дозы фенотерола, ингаляционного бета-2-агониста короткого
действия, могут быть связаны с возрастанием случаев смерти от БА и,
возможно, ответственны за увеличение смертности в Новой Зеландии в
1970-х и 1980-х годах”. При этом “связь случаев смерти от БА с другими
бета-2-агонистами не подтверждается достаточными доказательствами” (с.
27).
В этой связи проанализируем общеизвестные факты, представив их в логической последовательности:
1. С начала XX века, практически сразу после открытия, выделения и
синтеза адреналина, началось его широкое применение для лечения астмы.
Он оказался самым эффективным и безопасным из существующих в то время
средств: описаны случаи, когда больным для снятия приступов астмы
делалось несколько десятков инъекций адреналина в сутки. В то же время
на фоне широкого использования адреналина не наблюдалось повышения
смертности от астмы, хотя его применение в виде инъекций вызывало ряд
побочных эффектов.
Хорошо известно, что адреналин при инъекционном введении, помимо
бронхорасширяющего и противоотечного действия, вызывает выраженное
сердцебиение и повышение артериального давления. Стремление специалистов
устранить побочные эффекты адреналина и определило тактику дальнейших
фармакологических исследований: создание препаратов с избирательным
бронхорасширяющим действием.
2. В 30-40-х гг. нашего столетия появились первые синтетические
бронхорасширяющие вещества: изопропилнорадреналин и орципреналин. И
именно с конца 30-40-х гг. стали описываться смертельные исходы или
ухудшения состояния астматиков после введения им адреналина на фоне
предшествующих ингаляций его синтетических аналогов.
3. А уже в 50-60-х гг. на фоне широкого применения синтетических
бронхорасширяющих препаратов стали регистрироваться эпидемии внезапных
смертей от астмы. Как уже говорилось, исследователи увидели причину
несчастных случаев в несовершенстве бронхорасширяющих препаратов. Однако
синтез высокоселективных противоастматических средств (из наиболее
известных можно назвать альбутерол и фенотерол) не решил проблемы
внезапной смерти от астмы.
4. В то же время сформировалась концепция о функциональной
недостаточности симпатоадреналовой системы больных астмой, что
стимулировало ее активное изучение. Однако при этом оказалось, что
содержание эндогенных катехоламинов (адреналина и норадреналина) в крови
тяжелых больных превышает физиологическую норму в 5-10 раз, а тяжесть
состояния пациентов прямо коррелирует с их концентрацией [36]. Гипотеза о
недостаточности адреналина была опровергнута, но никто не предположил
при этом, что причиной тяжелого состояния или внезапной смерти может
быть повышенная концентрация собственных катехоламинов. Этого не
произошло, по-видимому, по той причине, что только 15-20 лет спустя был
выявлен следующий научный факт.
5. Случаи внезапной смерти от астмы отмечаются среди лиц эмоционально
неустойчивых, то есть потенциально реагирующих на стрессовые ситуации
большим выбросом эндогенных катехоламинов [37].
Объяснить эти факты можно только следующим образом: ВНЕЗАПНАЯ СМЕРТЬ ОТ
АСТМЫ ВЫЗЫВАЕТСЯ НЕ ПРИМЕНЕНИЕМ ОТДЕЛЬНО ВЗЯТЫХ БРОНХОРАСШИРЯЮЩИХ
СРЕДСТВ, А ИХ ВЗАИМОДЕЙСТВИЕМ С АДРЕНАЛИНОМ В ОРГАНИЗМЕ БОЛЬНОГО. Это
обусловлено тем, что больному систематически вводятся синтетические
аналоги адреналина (и норадреналина), избыток которых постоянно
циркулирует у него в крови. Поэтому рано или поздно между искусственными
и естественными адреноподобными веществами должен неминуемо возникнуть
конфликт. Этот конфликт и проявляется феноменом внезапной смерти. Чтобы
доказать это, нами еще в 1992 г. было проведено исследование с
использованием при фармакологическом тестировании фенотерола (беротека) и
адреналина. Результаты его можно проиллюстрировать диаграммой на рис.
7.

Рис. 7. Реакция бронхиального дерева на фенотерол (беротек) и адреналин:
исх ФВД% – исходные показатели (МОС25-75); % бер и % адр – изменение
показателя в % после ингаляции фенотерола и адреналина соответственно
На рисунке можно увидеть, что в первом случае отсутствует сколь-либо значимый положительный ответ как на фенотерол, так и на адреналин; во втором – ответ на фенотерол положительный, а на адреналин отсутствует; в третьем – выявляется положительный ответ на оба препарата, а в четвертом – на фоне положительного ответа на фенотерол – ответ на адреналин становится отрицательным, а у больного при этом развивается затруднение дыхания. Кроме того, было выявлено, что средняя величина длительности заболевания была мини-мальной (8-10 лет) в первой группе обследуемых и максимальной (12-15 лет) в последней [33]. Полученные данные не согласуются с утверждениями, представленными в докладе GINA 2002 о “виновности” фенотерола в эпидемиях внезапной смерти, поскольку, по нашим предположениям, взаимодействие любого другого бета-2-агониста с адреналином должно вызывать аналогичную реакцию. Поэтому нами было проведено новое исследование с двумя селективными бета-2-стимуляторами: альбутеролом (вентолином) и фенотеролом (беротеком).
3. 1. Взаимодействие бета-2-агонистов и адреналина
Были обследованы 850 больных с тяжелой
астмой, проявляющейся ежедневными симптомами, и проанализированы истории
их болезни. Возраст обследуемых составлял от 16 до 45 лет. Среди них
было 590 женщин и 260 мужчин. 350 человек имели положительные тесты на
аллергию, 37 – непереносимость аспирина и других нестероидных
противовоспалительных препаратов (НСПП). 748 человек получали различные
ингаляционные стероиды в дозах от 800 до 1500 мкг (эквивалентных
бекламетазону) и 102 – пероральные стероиды в дозе, эквивалентной 5-15
мг преднизолона.
Программа обследования включала компьютерную спирометрию и
фармакологическое тестирование с использованием альбутерола, фенотерола и
адреналина. Спирометрическое обследование проводилось натощак, а за 8
часов до обследования отменялись симпатомиметики. Результаты выражались в
% к должным величинам [38]. Изменения показателей ФВД в процессе
фармакологического тестирования (“+” – возраста-ние или “-” – убывание)
считались значимыми, если они превышали 10% от должных значений,
поскольку расчет по отношению к должным значениям более объективно
отражает степень обратимости бронхиальной обструкции [39].
Тестирование проводилось по следующей схеме:
1) исходное спирометрическое исследование;
2) ингаляция одного из бета-2-агонистов (400 мкг альбутерола или фенотерола);
3) повторное спирометрическое исследование через 20 мин;
4) ингаляция 1 мл 0,1% раствора адреналина гидрохлорида с помощью небулайзера генерирующего частицы размером не более 5 мкм;
5) повторное спирометрическое исследование через 10 мин.
Изначально распределение пациентов на группы не зависело от выбора
бета-2-агониста для обследования. Полученные результаты анализировались
слепым методом двумя не контактирующими между собой лицами.
Статистический анализ проводился с использованием парного и непарного
тестов Стьюдента [29], поскольку распределение в группах было
нормальным.
Исходно все обследуемые были распределены на группы в зависимости от
ответа на адреналин без учета типа бета-2-агониста (табл. 8). Результаты
этого исследования оказались сходными с полученными ранее данными [33].
Таблица 8. Результаты обследования в группах в зависимости от ответа на адреналин
после предварительной ингаляции бета-2-агониста (X±m)
Группы пациентов | ОФВ1, % | ReОФВ1бета-2 % | ReОФВ1адр, % |
1) (n=174) | 59.9±1.11 | 7.53±0.36 | 0.9±0.18** |
2) (n=387) | 61.2 ±0.96 | 22.1±0.65** | -0.8±0.24нд |
3) (n=151) | 59.7±1.03 | 14.1±0.87** | 19.6±0.78** |
4) (n=138) | 60.0±1.19 | 15.7±0.93** | -23.5±1.08** |
ОФВ1 – объем форсированного выдоха за 1-ую сек; ReОФВ1 бета-2 – ответ на бета-2-агонист; ReОФВ1адр – ответ на адреналин; ** – достоверность различия по тесту Стьюдента (p<0,01): группы 2), 3) и 4) по сравнению с группой 1); нд – нет достоверного различия.
Итак, в двух обследуемых группах (3-й и
4-ой) ответ на ингаляцию адреналина после бета-2-адреномиметика в одних
случаях был положительным, а в других отрицательным – у больных
развивалась стимулированная адреналином бронхоконстрикция. Из данных
табл. 8 видно, что распределение по ответу на адреналин после
предварительной ингаляции бета-2-агониста выделяет субъектов с
положительным, отрицательным результатом, а также с отсутствием ответа
на него. При этом ответ на бета-2-адреномиметик может быть положительным
(группы 2, 3 и 4), а может и совсем отсутствовать (группа 1). В первом
случае – положительного ответа на адреналин – больные ощущали более
свободное дыхание, а во втором – его затруднение. При этом у ряда
пациентов это сопровождалось кашлем. А при аускультации у них
выслушивались высокотональные хрипы. Полученные результаты еще раз
подтвердили, что астматики различаются не только по величине показателей
функции внешнего дыхания и ответу на бета-2-адреномиметики, но и по
последующему ответу на ингалируемый им адреналин, который может быть
абсолютно противоположным – положительным или отрицательным.
В этой связи было интересно сравнить величину и частоту стимулированной
адреналином бронхоконстрикции в зависимости от типа предварительно
ингалируемого бета-2-агониста (табл. 9).
Таблица 9. Величина стимулированной адреналином бронхоконстрикции
после ингаляции альбутерола и фенотерола (X±m)
Ингалируемый бета-2-агонист | Альбутерол (n=76) |
Фенотерол (n=62) |
Бонхоконстрикция на адреналин |
-23.9±1.01 | -21.9±0.98 |
Какие же выводы можно сделать из полученных данных? Во-первых, полученные результаты (табл. 8 и 9) свидетельствуют о том, что бронхиальная обструкция при астме проявляется не столько снижением показателей ФВД и изменением ответа на фармакологические агенты, сколько появлением выраженной бронходилатации или бронхоконстрикции на ингалируемый после бета-2-агонистов адреналин. И во-вторых, можно видеть, что бронхоконстриктивное действие адреналина после предварительной ингаляции бета-2-агониста не зависит от типа последнего. В среднем величина бронхоконстрикции на адреналин одинакова в обоих случаях. Можно уверенно утверждать, что ни фенотерол, ни альбутерол сами по себе, а их взаимодействие с эндогенным адреналином астматиков и является причиной эпидемий внезапных смертей. Возможно, чтобы это окончательно доказать, требуются более масштабные исследования со всеми существующими бета-2-агонистами (в том числе и с препаратами длительного действия), но это не являлось нашей задачей.

Рис. 8. Механизм развития альфа-стимулированной бронхоконстрикции:
а – закупорка мелкого бронха на фоне выраженного отека слизистой;
б – снятие отека ингаляцией альфа-стимулятора; в – продвижение слизистой
пробки к месту дихотомического деления вышележащего бронха;
г – рефлекторный спазм и закупорка вышележащих ветвей с расширением
зоны гиповентиляции
Что касается механизма возникновения
бронхоконстрикции после ингаляции адреналина, то несомненно он связан с
альфа-стимулирующим действием последнего, поскольку все бета-2-рецепторы
связываются предварительным введением высокой дозы (400 мкг)
бета-2-адреномиметика. А принимая во внимание ключевую роль воспаления
при астме, можно сделать вывод о связи бронхоконстриктивного эффекта с
воспалительным отеком слизистой оболочки бронхиального дерева. Ранее
нами было установлено, что снятие адреналином отека слизистой может
привести в движение мелкие слизистые пробки, обтурирующие просвет
дыхательных путей, которые перекрывают просвет периферических бронхов в
месте их дихотомического деления, вызывая выраженную бронхоконстрикцию
вместо ожидаемого бронходилатирующего эффекта. Этот механизм представлен
на рис. 8 из нашей книги “Эволюция астмы…” [33]. Что же касается
случаев отсутствия ответа как на бета-2-агонисты, так и на адреналин,
то, как уже говорилось выше, они связаны с накоплением в просвете
дыхательных путей астматиков большого количества слизи. Именно
нарастающая закупорка бронхиального дерева образующимся секретом
приводит к снижению обратимости обструктивного синдрома при астме [32,
33].
Таким образом, прогрессирование воспаления при астме – это нарастающее
снижение показателей ФВД и обратимости бронхиальной обструкции
бронхорасширяющими средствами, в частности, бета-2-агонистами. При
неблагоприятном течении болезни поступление этих препаратов в организм
астматика приводит к конфликту с собственным адреналином (уровень
которого значительно повышен), что приводит к альфа-стимулированной
бронхоконстрикции и внезапной смерти больного. Основной же причиной
необратимой обструкции, приводящей к фатальным приступам удушья,
является механическая закупорка воздухопроводящих ветвей слизью. И это
подтверждается многочисленными патологоанатомическими данными,
описанными в медицинской литературе. Приведем пример: “На аутопсии
макроскопически легкие характеризуются перерастяжением и неспособностью
спадаться до первоначальных размеров (за счет эмфиземы. – авт.),… на
поверхности разреза видны множественные сероватые пробки (слизи. –
авт.), находящиеся в крупных и мелких бронхах…”. И далее: “На аутопсии
умерших в астматическом статусе в бронхах обнаруживают большое
количество слизистых пробок. Недавно такие пробки нашли в периферических
бронхах детей, болеющих бронхиальной астмой, находящихся в стадии
ремиссии болезни (то есть в межприступном периоде. – авт.), при взятии
биопсийного материала на открытом легком. Пробки чаще встречались в
бронхах диаметром более 1 мм, но были и в более мелких” [34].
Обращает на себя внимание тот факт, что нарушение слизеобразования с
закупоркой мелких бронхиальных ветвей сохраняется у больных с астмой
даже в благополучный – межприступный – период ремиссии. Это
свидетельствует о том, что, будучи запущенной вполне конкретной причиной
воспалительный процесс в бронхиальном дереве продолжает прогрессировать
даже в ремиссии болезни, приводя в конечном итоге к необратимой
обструкции [35], при которой малоэффективно большинство
противоастматических средств. А изначальная причина болезни –
инфицирование дрожжеподобными грибами – в силу вполне определенных
иммунологических механизмов (о которых говорилось выше) приводит только к
переключению с Th1- на Th2-хелперный ответ и последующей активации
эозинофильного воспаления в бронхиальном дереве.
В дальнейшем процесс прогрессирования воспаления в дыхательных путях,
сопровождаясь присоединением вторичной микробной и вирусной инфекции, на
фоне эпидемий респираторных заболеваний, подчиняется лишь закономерным
общебиологическим законам и уже не зависит от вызвавшей его причины. Что
касается атопии и аллергических реакций, связанных с ней, то они
являются не более чем фактором, усугубляющим течение болезни,
“подпитывая” в какой-то мере воспалительный процесс.
3.2. Астма: волнообразное течение от дебюта до финала
Проведенные ранее исследования эволюции
бронхиальной обструкции при астме [33], (рис. 9) демонстрируют, что, по
мере увеличения длительности заболевания, на фоне снижения показателей
ФВД последовательно появляются положительные и отрицательные “волны”
ответа на адреналин, причем нередко бронхоконстрикторный эффект
адреналина превышает бронходилатирующий.
А данные по длительности заболевания из этих же исследований выявляют
тот факт, что эволюция бронхиальной обструкции проявляется в дебюте
“волной” альфа-стимулированной бронходилатации, а в финале –
альфа-стимулированной бронхоконстрикции.

Рис. 9. Эволюция бронхиальной обструкции у больных астмой
Результатом первой “волны” воспаления
является формирование различных вариантов обструкции дыхательных путей: в
одном случае с преобладанием спазма бронхов, а в другом – их обтурации
слизистыми пробками. Начало новой – второй – “волны” воспаления и
дальнейшее прогрессирование бронхиальной обструкции приводит к появлению
выраженной альфа-стимулированной бронхоконстрикции и неконтролируемой
ситуации. Если предположить, что эволюция астмы происходит закономерно
(см. рис. 9 – пунктирная линия), то дальнейшее прогрессирование
обструкции дыхательных путей может развиваться по двум вариантам:
усиление бронхоспазма или усугубление нарушений экспекторации до крайне
тяжелой степени.
Во первом случае терапия стероидами и бронхолитиками эффективна, а во
втором – нет. И результатом второго варианта может быть трагический
исход заболевания. Подтверждением этому и являются данные
патологоанатомических исследований о множественной обтурации бронхов
слизистыми пробками у умерших от астмы лиц [34]. И никакое воздействие
на первопричину болезни – грибковую инфекцию или на сопутствующую атопию
не решит проблемы.
Рассуждения о закономерной – “волнообразной” – эволюции астмы означают,
что каждый конкретный этап в развитии бронхиальной обструкции
определяется увеличением ЧАСТОТЫ тех реакций на бета-2 и
альфа-стимуляцию, которые для него характерны. Ну а тот факт, что
прогрессирование нарушений проходимости дыхательных путей при астме
связано в первую очередь с изменением ответа на адреналин, имеет важное
биологическое значение.
Именно эндогенные катехоламины (адреналин или норадреналин), являясь
ЕСТЕСТВЕННЫМИ АДРЕНЕРГИЧЕСКИМИ РЕГУЛЯТОРАМИ ФУНКЦИИ ЛЕГКИХ, в начальный
период заболевания оказывают бронхорасширяющее и противоотечное
действие. Именно эндогенные катехоламины, циркулируя в крови, оказывают
постоянное воздействие на патофизиологические механизмы астмы. И от
того, насколько высока и постоянна их продукция, во многом зависит
дальнейшее течение и прогноз заболевания.
Что касается экзогенно поступающих в организм селективных
симпатомиметиков, в частности, беротека, вентолина и пр., то именно их
высокая селективность и эпизодический характер применения не позволяют
воздействовать на все патофизиологические механизмы астмы и тем самым
препятствовать прогрессированию бронхиальной обструкции.
3.3. Принципиальный подход к лечению астмы – патогенетический
Итак, будучи запущенной воспалительным
процессом в результате инфицирования грибковыми микроорганизмами, астма
начинает прогрессировать по общебиологическим законам. И несмотря на то,
что эозинофильный характер воспаления зависит от перехода с Th1- на
Th2-хелперный путь реагирования, рецидивы и обострения болезни бывают
нередко связаны с классическим – нейтрофильным воспалением, определенным
врожденными механизмами иммунитета. Поэтому воздействие на изначальную
причину – грибковую инфекцию – в таком случае не способно остановить
персистирование воспаления и прогрессирование астмы, поскольку к
болезни, как правило, присоединяется вторичная инфекция, вызванная
условно патогенной микрофлорой, усугубляющая этот процесс. Но самое
главное заключается в том, что финал болезни – фатальный приступ удушья –
связан вовсе не с действием причинного фактора, а с тотальной
закупоркой периферических воздухопроводящих ветвей. Еще раз обратимся к
данным из медицинской литературы. “Результаты патологоанатомического
исследования. Наиболее характерный признак бронхиальной астмы –
слизистые пробки. При разрезе и последующем сдавливании легкого они
“подобно червякам” выходят на поверхность. Серые, блестящие слизистые
пробки перекрывают продольный просвет мелких, средних и крупных бронхов…
При микроскопическом исследовании отмечают большую распространенность
слизистых пробок, доходящих иногда до легочной паренхимы” (то есть
практически до альвеол! – авт.) [40].
И еще раз напомним ранее приведенные данные зарубежных исследователей:
“На аутопсии макроскопически легкие характеризуются перерастяжением и
неспособностью спадаться до первоначальных размеров (за счет эмфиземы. –
авт.),… на поверхности разреза видны множественные сероватые пробки
(слизи. – авт.), находящиеся в крупных и мелких бронхах…”. И далее: “На
аутопсии умерших в астматическом статусе в бронхах обнаруживают большое
количество слизистых пробок. Недавно такие пробки нашли в периферических
бронхах детей, болеющих бронхиальной астмой, находящихся в стадии
ремиссии болезни (то есть в межприступном периоде. – авт.), при взятии
биопсийного материала на открытом легком. Пробки чаще встречались в
бронхах диаметром более 1 мм, но были и в более мелких” [34].
Подобные данные можно встретить практически в любом руководстве по
астме, если в нем есть соответствующий этой теме раздел. Но тем не
менее, следует привести еще одно описание отечественных исследователей:
“Наиболее полные морфологические данные о состоянии бронхов и легочной
ткани были получены при аутопсиях больных, умерших на высоте
астматического приступа. …Практически все генерации бронхов, вплоть до
респираторных бронхиол, заполнены густыми серовато-желтыми слепками
мокроты (бронхиального секрета), которые выдавливаются в виде тонких
“червячков”… При гистологическом исследовании в просветах РЕЗКО
РАСШИРЕННЫХ БРОНХОВ И БРОНХИОЛ (выделено мною. – авт.) обнаруживают
слизистые пробки…” [41]. Последнее описание замечательно тем, что при
более тщательном – гистологическом – исследовании описывается картина
резко расширенных бронхов и бронхиол, просвет которых заполнен пробками
из слизи. Это свидетельство того, что смерть при астме обусловлена не
генерализованным спазмом бронхиальной мускулатуры (вряд ли можно себе
представить, что астматику в тяжелом приступе не проводилось массивное
лечение препаратами, снимающими бронхоспазм), а тотальной закупоркой
всех воздухопроводящих ветвей – от бронхов до респираторных бронхиол.
Вот почему у астматиков “со стажем” становится малоэффективной
ингаляционная кортикостероидная терапия, и им вынужденно назначаются
системные стероиды.
Поэтому принципиальный путь лечения должен быть направлен на главный
патофизиологический синдром, а именно – на бронхиальную обструкцию. При
этом, в первую очередь, основные усилия следует направлять именно на
предотвращение механической обтурации мелких бронхов и бронхиол слизью.
Это совсем не означает, что не нужно воздействовать на бактериальную и
грибковую инфекцию в дыхательных путях, сопутствующие аллергические
реакции на фоне атопии с высокой концентрацией IgE, поскольку все они,
“подпитывая” воспалительный процесс в бронхиальном дереве, способствуют
прогрессированию астмы и ее основного – обструктивного – синдрома. Нашей
задачей не являлось описание подходов к коррекции нарушений
бронхиальной обструкции, вообще, и слизеобразования в дыхательных путях,
в частности. Эти вопросы освещены нами ранее и соответствующие
публикации приведены в списке литературы. Но следует подчеркнуть
следующее: СУЩЕСТВУЮЩИЕ ПОПЫТКИ РЕШИТЬ ПРОБЛЕМУ ТОЛЬКО
ПРОТИВОВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ И БРОНХОРАСШИРЯЮЩИМИ СРЕДСТВАМИ (КАКИМИ БЫ
ЭФФЕКТИВНЫМИ И БЕЗОПАСНЫМИ ОНИ НЕ БЫЛИ) – ЭТО ПУТЬ В ТУПИК!
А любой тупик в медицине – это миллионы потерянных жизней. На этом мы и поставим точку.